Stres oksydacyjny w etiopatogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów
Published: 2006.11.27
Liczne badania naukowe potwierdzily wystepowanie stresu oksydacyjnego u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Stwierdzane jest podwyzszone stezenie markerów swiadczacych o nasilonych reakcjach oksydacji kwasów tluszczowych, bialek, cukrów i DNA. Natomiast obnizaja sie stezenia wielu antyoksydantów chroniacych przed szkodliwym dzialaniem reaktywnych form tlenu (RFT). Nadmiar RFT moze sie istotnie przyczyniac do przyspieszenia destrukcji stawów. Wiekszosc leków stosowanych w leczeniu RZS wplywa na stres oksydacyjny, ale nie przeprowadzono dostatecznie wielu badan w tym zakresie.
Wolne rodniki sa w stanie uszkodzic równiez gladz tetnic. Wolne rodniki sa praprzyczyna nie tylko nowotworów, ale i miazdzycy - o czym nie wszyscy wiedza. Uszkadzaja one nie tylko sciany naczyn, ale dodatkowo utleniaja lipidy LDL, które wraz cholesterolem zaczynaja wnikac do wnetrza komórek. Uszkodzona gladz tetnic, rysy i szczeliny na naczyniach pozwalaja latwo osadzac sie czasteczkom „zlego" cholesterolu, lipidom, makrofagom „pozerajacym" nadmiar cholesterolu. Zapoczatkowuje to proces narastania zlogów mineralów, zwlaszcza wapnia. Powstaje w ten sposób blaszka miazdzycowa powodujaca zawezenie naczynia krwionosnego. Skutkiem tego wczesniej czy pózniej dochodzi do zawalu serca lub udaru mózgu. Z kolei uszkodzenie lizosomów (skupien enzymów wewnatrz komórek) powoduje spustoszenie wewnatrz komórek przenoszace sie na komórki sasiednie. To z kolei powoduje powstawanie kolejnych, nowych rodników.
Z biologicznego punktu widzenia najbardziej reaktywny-
mi formami tlenu (RFT) sa: • wolne rodniki tlenowe (WRT): anionorodnik ponadtlenkowy (O ), rodnik hydroksylowy (OH ), rodnik wodo-
ronadtlenkowy (HO ), rodnik nadtlenkowy (ROO ), rod nik alkoksylowy (RO ),
• zwiazki niebedace wolnymi rodnikami: nadtlenek wodoru H O , kwas podchlorawy (HOCl), kwas podbromawy (HOBr).
Zródla RFT u chorych na RZS mozna podzielic na egzogenne i endogenne. RFT powstaja w organizmie pod wplywem zewnetrznych czynników srodowiskowych, takich jak:
promieniowanie jonizujace, ultradzwieki, promieniowanie
nadfioletowe, zanieczyszczenia srodowiska, dym tytoniowy (zródla egzogenne).
Endogennym zródlem RFT sa liczne procesy biochemiczne
przebiegajace w warunkach ? zjologicznych. Jednym z najbardziej wydajnych zródel RFT jest lancuch oddechowy
oraz wiele reakcji zachodzacych z udzialem oksydoreduktaz. Innym waznym zródlem jest mikrosomalny lancuch
transportu elektronów cytochromu P-450, bioracy udzial
m.in. w metabolizmie ksenobiotyków.
Znaczne ilosci jednej z najbardziej reaktywnych form tlenu, anionorodnika ponadtlenkowego, powstaja w obecnosci NADH i NADPH w procesie przemiany kwasu arachidonowego w szlaku cyklooksygenazy i lipooksygenazy do prostaglandyn i leukotrienów .
Wytwarzanie RFT jest zwiazane z procesem fagocytozy.
Na powierzchni komórek fagocytarnych takich jak neutrofile, eozynofie, czy makrofagi/monocyty znajduje sie system NADPH - zaleznej oksydazy, generujacy anionorodnik ponadtlenkowy.
Anionorodnik ponadtlenkowy ulega dalszej przemianie
do nadtlenku wodoru, który wykazuje m.in. silne dzialanie cytolityczne. Reakcje przebiegaja wedlug ponizszego wzoru:
Neutrofile oraz monocyty wykazuja równiez zdolnosc do wytwarzania rodnika hydroksylowego oraz kwasu podchlorawego .
Liczne badania dowiodly, ze bakteriobójcza aktywnosc neutrofilów, zwiazana z procesem fagocytozy, jest polaczona z gwaltownym zuzyciem tlenu przez te komórki, co okreslane jest jako „wybuch oddechowy” (respiratory burst). Pochloniety tlen jest przeksztalcany w RFT, takie jak: H O , O , HOCl oraz HO , bezposrednio uczestniczace w niszczeniu patogenów. W badaniach in vitro wykazano, ze nie tylko bakterie prowadza do gwaltownego zuzycia tlenu przez granulocyty, ale równiez immunoglobuliny, kompleksy immunologiczne, fragmenty C5a dopelniacza, substancje kancerogenne, kwas arachidonowy . W wyniku dzialania mediatorów zapalnych nastepuje zahamowanie apoptozy neutro? lów, co prowadzi do wydluzenia ich zycia i wzrostu wytwarzania RFT . Nadmierny naplyw granulocytów obojetnochlonnych do ogniska zapalnego i wzmozona synteza RFT oraz mediatorów zapalnych moga doprowadzic do przejscia kon trolowanej obrony organizmu w niekontrolowany proces uszkadzania tkanek, m.in. stanowiacych elementy strukturalne stawu.
W przebiegu RZS zaktywowane granulocyty obojetnochlonne (oraz inne komórki zapalne, tj. limfocyty, makrofagi) licznie naciekaja blone maziowa, co potwierdzaja badania plynu stawowego i badania histologiczno-patologiczne blony maziowej. W wyniku stanu zapalnego i m.in. uwolnienia przez neutro? le RFT, blona maziowa proliferuje, a w pózniejszym etapie choroby pokrywa chrzastke stawowa tworzac luszczke. W ten sposób chrzastka zostaje odcieta od skladników odzywczych z plynu stawowego. Wskutek dzialania enzymów proteolitycznych i mediatorów zapalnych uwalnianych przez nagromadzone komórki zapalne dochodzi do niszczenia kolagenu i proteogli kanów oraz postepujacej destrukcji chrzastki stawowej i innych elementów stawu powodujac postepujace uszkodzenie stawu. Innym, niezaleznym od procesu fagocytozy zródlem wolnych rodników tlenowych w przebiegu RZS sa nastepujace po sobie zjawiska niedotlenienia i reperfuzji w stawach. Podczas wykonywania ruchu nastepuje niedotlenienie tkanek w stawie, a podczas spoczynku po wykonanym ruchu powstaja znaczne ilosci RFT w poddanych reperfuzji tkankach. Uwaza sie, ze przyczyna nadmiernego wytwarzania RFT jest aktywacja oksydazy ksantynowej w niedotlenionym stawie (w warunkach niedotlenienia dehydrogenaza jest przeksztalcana w oksydaze ksantynowa). Oksydaza ksantynowa katalizuje reakcje utleniania hipoksantyny do kwasu moczowego z wytworzeniem RFT.